La Fase Dell Eccitazione Sessuale Nell Uomo

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La Fase dell’Eccitazione Sessuale nell’Uomo

L’epifenomeno più evidente della Fase 2 del ciclo di risposta sessuale nell’uomo è rappresentato dall’Erezione Peniena.

Fisiologia dell'Erezione nell’uomo

L'erezione peniena rappresenta un fenomeno assai complesso, che consta di una serie di eventi sequenziali e coordinati tra loro che coinvolgono il sistema nervoso centrale (principalmente la corteccia cerebrale, l'ipotalamo e il midollo spinale), nonché afferenze ed efferenze nervose provenienti dal e indirizzate al tessuto penieno. Il sistema vascolare del pene riconosce come principale protagonista dell’evento erettivo la cellula muscolare liscia. L'erezione peniena rappresenta infatti un evento neurofisiologico e neurovascolare che conduce essenzialmente al rilassamento delle cellule muscolari lisce peniene, con conseguente aumento del flusso ematico nel distretto circolatorio del pene.

Il processo erettivo può essere suddiviso in 6 fasi:

• Fase flaccida. La flaccidità è dovuta al mantenimento di uno stato di contrazione delle cellule muscolari lisce trabecolari e vascolari del pene. Il pene viene irrorato solo da una minima quota di sangue che è continuamente drenato attraverso alcuni rami delle vene peniene.

• Fase di latenza (o di riempimento). Nel momento in cui viene evocato lo stimolo sessuale, le fibre parasimpatiche che innervano il pene (colinergiche e non adrenergiche non colinergiche) rilasciano Acetilcolina (Ach) e Ossido nitrico (NO) che mediano il rilasciamento delle cellule muscolari lisce della parete dei sinusoidi e delle arteriole intratrabecolari peniene, con aumento del volume dei sinusoidi penieni e dei corpi cavernosi.

• Fase di tumescenza. Aumenta il flusso ematico nell'arteria pudenda interna, inducendo il riempimento dei corpi cavernosi e di conseguenza il rapido allungamento e allargamento del pene, fino al raggiungimento della capacità massima di estensione della tonaca albuginea.

• Fase di erezione completa. Il segnale che media il rilasciamento si amplifica, determinando una dilatazione massima dei sinusoidi che stira la tonaca albuginea e comprime sempre di più le venule periferiche. La capacità venosa è così ridotta al minimo, ottenendo l'erezione dei corpi cavernosi.

• Fase di erezione rigida. Successivamente, la contrazione del muscolo ischio-cavernoso e bulbo-spongioso fa sì che l'erezione diventi rigida. Durante questa fase pochissimo sangue passa attraverso l'arteria cavernosa. La breve durata di questa fase impedisce lo svilupparsi di un'ischemia o danno tissutale.

• Fase di detumescenza. Dopo l'eiaculazione riprende il tono simpatico. Si ha la contrazione della Cellule Muscolari Lisce, riducendo il flusso arterioso fino ai livelli dell'iniziale fase flaccida; inoltre, riaprendosi i canali venosi, una notevole quantità di sangue viene espulsa dagli spazi sinusoidali.

Durante l'erezione peniena si assiste al passaggio dalla situazione prevalente di flaccidità, caratterizzata da un modesto flusso di sangue nelle arterie cavernose e da una modesta quantità di sangue all'interno dell'organo, a una di rigidità in cui, invece, si ha un intrappolamento temporaneo nel tessuto erettile penieno di una considerevole quantità di sangue. È stato calcolato che il flusso ematico per minuto per 100 g di tessuto cavernoso compreso fra 3 e 8 mL/min, con una tensione di ossigeno di 30-40 mmHg, aumenta, durante l'erezione, fino a 8 volte rispetto a quello presente in condizioni di flaccidità, con conseguente innalzamento della pressione, che tocca e può superare, al momento del raggiungimento della rigidità, il livello della pressione arteriosa sistemica. Per capire a fondo le caratteristiche di tale evento emodinamico è indispensabile conoscere la struttura neuro-anatomica del pene. Il pene è situato nel perineo anteriore, davanti alla borsa scrotale, è costituito da tre formazioni allungate: i due corpi cavernosi (CC) del pene, e il corpo cavernoso o spongioso dell'uretra, capaci di aumentare il proprio volume e la propria consistenza in seguito all'incremento del flusso di sangue. Tali strutture erettili sono tenute insieme e circondate da un complesso di particolari involucri connettivali.

Il tessuto cavernoso o erettile può essere paragonato a una spugna, essendo formato da lacune sanguigne di forma regolare (cavernule o sinusoidi), separate in maniera incompleta da trabecole di spessore variabile. Le trabecole, costituite da fasci di fibre collagene ed elastiche e contenenti fascetti di Cellule Muscolari Lisce, si distaccano dall'albuginea assumendo un aspetto reticolato. All'interno delle trabecole decorrono le arterie elicine che forniscono l'irrorazione ai sinusoidi, la cui vasodilatazione o vasocostrizione è fondamentale durante il fenomeno erettivo. I sinusoidi comunicano ampiamente tra loro e sono tappezzati da un endotelio privo di fenestrature. Durante la detumescenza, le CML subendoteliali, che rivestono le arterie elicine, permangono in uno stato di contrazione e occludono quasi completamente il lume vascolare. Durante l'erezione, invece, le arterie elicine si dilatano, riversando quindi una notevole quantità di sangue nei sinusoidi che, aumentando di dimensione, comprimono le venule periferiche (plesso venoso subtonacale) contro la tonaca albuginea, riducendo il deflusso venoso penieno. Contribuiscono, quindi, alla turgidità peniena da una parte l'aumentato afflusso arterioso, dall'altra il conseguente diminuito deflusso venoso, entrambi epifenomeni della contrazione delle CML peniene.

Il corpo cavernoso o spongioso dell'uretra, impari e mediano, ha anch'esso forma cilindrica ed è percorso per tutta la sua lunghezza dalla porzione cavernosa dell'uretra. Da un punto di vista strutturale e funzionale, il corpo cavernoso dell'uretra presenta un'organizzazione molto simile ai corpi cavernosi del pene.

Meccanismi di regolazione dell'erezione

La regolazione dell'erezione avviene a due livelli:

• A livello centrale (cerebrale e spinale);

• A livello periferico.

Meccanismi centrali: Stimoli uditivi, visivi, olfattivi, tattili ed emozionali convogliano a livello del sistema nervoso centrale nel sistema limbico, da dove partono stimoli che, attraverso le strutture ipotalamiche, controllano l'erezione. Le aree cerebrali coinvolte nel meccanismo dell'erezione comprendono: ipotalamo e sistema limbico, talamo ventrale, tegumento del mesencefalo e sostanza nigra laterale, ponte ventrolaterale. Un ruolo predominante è svolto dai neuroni ipotalamici dell'area preottica mediale (MPOA) e del nucleo paraventricolare (PVN), contenenti neurotrasmettitori peptidergici, come per esempio l'ossitocina (OT).

Il meccanismo di regolazione centrale è mediato da numerosi neurotrasmettitori, alcuni ad azione inibente, altri facilitante, l'attività sessuale. Uno dei principali neurotrasmettitori con azione facilitatoria è la Dopamina. La stimolazione dopaminergica aumenta la libido e produce erezione attraverso l'attivazione dei recettori D1 nell'MPOA. A livello del PVN la dopamina, agendo sui recettori D2, induce il rilascio di OT da parte dei neuroni ossitocinergici, che proiettano ai nuclei autonomi spinali, favorendo l'erezione. La liberazione di OT dal PVN sembra essere dipendente dall'attivazione della sintetasi dell'ossido nitrico (NOS) presente nel PVN. Pertanto, è l'interazione nel PVN tra Neurotrasmettitori e Neuropeptidi che influenzano l'erezione peniena a livello centrale. Il pene è innervato principalmente dai nervi pudendi che originano dal tratto sacrale del midollo spinale e che contengono sia afferenze sensoriali, sia efferenze motorie. I nervi cavernosi originano invece dal plesso pelvico e trasportano sia fibre simpatiche (T11-L2), sia parasimpatiche (S2-S4).

L’NO e il meccanismo ossitocinergico sembrano essere di focale importanza nella regolazione centrale dell'erezione. Al contrario, un'azione inibente sull'erezione è mediata a livello centrale da neurotrasmettitori, come l'acido Gamma-aminobutirrico (GABA), che inibisce la secrezione di OT da parte del PVN.

Controllo spinale

L'informazione nervosa proerettile e antierettile, che prende origine dal sistema nervoso centrale, arriva al pene tramite il midollo spinale. Il pene, infatti, è innervato principalmente dai nervi pudendi che originano dal tratto sacrale (S2-S4) del midollo spinale e che contengono sia fibre sensoriali (afferenze), sia motorie (efferenze). Queste ultime prendono origine nel tratto S2-S4 dai cosiddetti nuclei di Onuf e innervano i muscoli ischio-cavernoso e bulbo-spongioso, localizzati alla base del pene, la cui contrazione favorisce la rigidità necessaria all'intromissione del pene nella vagina. Oltre ai nervi pudendi, il pene riceve l’innervazione anche dai nervi cavernosi che nascono dal plesso pelvico e trasportano efferenze simpatiche, provenienti dal tratto toraco-lombare T1-L2 (nervi ipogastrici), e parasimpatiche, provenienti da S2-S4 (nervi pelvici).

Controllo locale dell'erezione

Il tono della CML (arteriosa e trabecolare) è il principale determinante degli eventi emodinamici che mantengono lo stato di flaccidità o che inducono l'erezione. Lo stato di contrazione o rilasciamento della CML dipende dalla regolazione da parte dei neuroni effettori del fine equilibrio che si instaura tra i fattori cosiddetti rilascianti o contratturanti.

I fattori contratturanti, che condizionano lo stato di flaccidità, predominano per la maggior parte del tempo, mentre quelli rilascianti prendono il sopravvento solo durante l'eccitazione sessuale e la fase REM del sonno. Infatti, lo stato di erezione peniena, e quindi di ottimale ossigenazione, è un evento che può durare al massimo 2-3 ore al giorno, mentre lo stato di flaccidità caratterizza la maggior parte della vita relazionale. L'attivazione simpatergica determina la contrazione della muscolatura liscia dei corpi cavernosi mantenendo il pene in stato di flaccidità.

Il rilasciamento della muscolatura liscia è, invece, determinato dal decremento del tono adrenergico, regolato dalla neurotrasmissione parasimpatica colinergica, e dalla simultanea attivazione della trasmissione non-adrenergica non-colinergica (NANC).

Fattori che mediano la contrazione della cellula muscolare liscia e lo stato di flaccidità

Localmente, la detumescenza o flaccidità peniena è mediata dal tono simpatergico, garantito dalla presenza nel tessuto penieno di terminazioni nervose adrenergiche che liberano neurotrasmettitori, quali la noradrenalina (NA). La NA agisce tramite la stimolazione di alfa-recettori postsinaptici, localizzati sulla membrana plasmatica della CML, la cui densità è elevata nel corpo cavernoso umano. Pertanto la stimolazione adrenergica provoca la vasocostrizione delle arterie peniene e la contrazione della muscolatura liscia trabecolare, risultando in una riduzione dell'afflusso arterioso e nel collasso delle cavernule. Contemporaneamente si ha come effetto finale anche una decompressione del plesso venoso subtunicale, favorendo il drenaggio ematico.

Le Endoteline (ET) sono, assieme alla NA, fra i mediatori principali della contrazione della CML del tessuto penieno. L'ET-1 è il più potente agente contrattile (circa 100 volte più potente della fenilefrina) ed è responsabile della contrazione a lungo termine delle CML di corpi cavernosi, arterie cavernose, vena dorsale profonda e vene circonflesse del pene. L'ET-3 è molto meno potente dell'ET-1 nell'indurre la contrazione della muscolatura liscia del corpo cavernoso.

Fattori che mediano il rilasciamento della cellula muscolare liscia e lo stato di erezione

La dilatazione delle arterie peniene (arteria cavernosa e arterie elicine), che provoca un incremento del flusso sanguigno e della pressione nei sinusoidi penieni, è il primo evento alla base dell'erezione, ed è essenzialmente dovuta al processo di rilasciamento delle cellule muscolari lisce arteriolari e trabecolari. Tuttavia, un ruolo fondamentale nell'indurre la vasodilatazione peniena è giocato dalle cellule endoteliali che rivestono tali sinusoidi e le stesse strutture arteriolari. Infatti, patologie nelle quali si assiste a un danneggiamento funzionale dell'endotelio, come per esempio l'ipertensione, il diabete mellito, l'ipercolesterolemia o l'invecchiamento, sono spesso associate a disfunzione erettile.

Uno dei principali mediatori nell'indurre la vasodilatazione peniena è rappresentato dall'acetilcolina (Ach). L'Ach rilasciata dalle terminazioni nervose colinergiche induce il rilasciamento della muscolatura liscia del corpo cavernoso tramite un'azione sia diretta, stimolando il rilascio di NO dalla cellula endoteliale, sia indiretta, inibendo il rilascio di NA attraverso la stimolazione dei recettori muscarinici presenti sulle terminazioni nervose adrenergiche. Nel corpo cavernoso umano l'NO è il mediatore "principe" nell'indurre la vasodilatazione e pertanto l'erezione. L'NO viene sintetizzato a partire da L-Arginina e O2, ad opera di una NOS, sia nelle cellule endoteliali, sia a livello delle terminazioni nervose NANC. Esistono tre distinte forme di NOS che presentano fra loro un'omologia del 50-60%: due sono le forme cosiddette costitutive, neuronale (nNOS) ed endoteliale (eNOS), e una cosiddetta inducibile (iNOS). Tutte e tre le forme sono presenti nei corpi cavernosi, anche se con diversa localizzazione. Entrambe le forme costitutive (nNOS ed eNOS) si attivano in seguito all'incremento di calcio intracellulare e al suo legame con la calmodulina. La forma inducibile (iNOS), è invece calcio-indipendente e viene espressa in molti tessuti (compreso il pene) non in maniera costitutiva, ma soltanto in seguito a processi infiammatori e/o infettivi.

La nNOS viene espressa sia dalle terminazioni NANC che dalle terminazioni parasimpatiche colinergiche, dette anche nitrergiche. Queste ultime, infatti, oltre a liberare Ach, producono anche direttamente NO che agisce pertanto come cotrasmettitore dell'Ach. La eNOS è invece presente nell'endotelio delle cavernule del tessuto cavernoso e dei vasi penieni e, secondo una recente ipotesi, verrebbe attivata non solo dall'Ach rilasciata dalle terminazioni parasimpatiche colinergiche, ma anche in seguito allo stress parietale indotto dall'aumento del flusso ematico penieno.

Secondo questa recente ipotesi, la forma coinvolta nell'inizio dell'erezione sarebbe la nNOS, mentre quella maggiormente coinvolta nel mantenimento dell'erezione sarebbe la eNOS. Infatti, la stimolazione nervosa, che fa seguito a una stimolazione sessuale, determina l'inizio dell'erezione peniena attraverso una depolarizzazione di membrana a cui segue, tramite un meccanismo Ca2+/Calmodulina-mediato, l'attivazione della nNOS. Il conseguente rilascio di NO, facendo dilatare i vasi del pene, permetterebbe un notevole aumento del flusso arterioso. A questo primo evento seguirebbe un rapido riempimento di sangue dei corpi cavernosi con conseguente aumento della pressione intracavernosa. Tuttavia, nonostante l'azione della nNOS sia piuttosto breve e transitoria, l'erezione peniena viene mantenuta per vari minuti. Questo sarebbe possibile grazie all'esistenza di una via alternativa di attivazione della eNOS, indipendente dalla stimolazione nervosa. L'NO rilasciato dalle fibre nervose determina, infatti, un aumento del flusso di sangue attraverso i vasi penieni, provocando uno stress di parete, ovvero una tensione meccanica esercitata sulla parete vascolare composta da cellule endoteliali. La tensione meccanica parietale delle cellule endoteliali provoca l'attivazione della fosfatidil-inositolo 3 chinasi (PI3-chinasi) che a sua volta attiva una serina/treonina chinasi (Akt o PKB), la quale fosforila direttamente la eNOS. La fosforilazione della eNOS diminuirebbe il bisogno di Ca2 per la sua attivazione, permettendo di mantenere nel tempo la produzione di NO. Il flusso di sangue continuerebbe ad aumentare, mantenendo lo stress di parete, e quindi l'apporto di NO. L'erezione potrebbe essere così mantenuta nonostante la breve emivita dell'NO. La eNOS, pertanto, viene attivata non solo dall'Ach prodotta dalle fibre parasimpatiche peniene, ma anche dalla tensione meccanica parietale, esercitata dall'aumento del flusso sanguigno, favorendo il mantenimento dell'erezione.

Meccanismi intracellulari di rilasciamento della CML

Una volta rilasciato dalle terminazioni nervose e dall'endotelio, l'NO diffonde nelle vicine cellule muscolari lisce vascolari e trabecolari e si lega a una guanilatociclasi solubile (sGC). Questo enzima è costituito da due subunità e contiene un gruppo prostetico eme, specifico per l'NO. Il legame dell'NO provoca un cambiamento conformazionale della sGC, con aumento della conversione del GTP a guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Tale aumento dei livelli di cGMP intracellulare determina il rilasciamento della CML. Infatti, nel corpo cavernoso il principale sito d'azione del cGMP è una proteina chinasi specifica, la cGKI o PKGP. Tale chinasi, attraverso la fosforilazione dei canali ionici, provoca l'apertura dei canali del potassio (K+) e la conseguente iperpolarizzazione della membrana della cellula muscolare liscia, che determina l’inattivazione dei canali del Ca2+ tipo L voltaggio-dipendenti; l'attivazione della pompa del Ca2 del reticolo sarcoplasmatico e la conseguente riduzione dei livelli di Ca2 intracitoplasmatico. Questi eventi portano a una riduzione dei livelli di Ca2 intracellulare e a una riduzione dell'attivazione delle catene leggere della miosina (MLC) da parte del complesso Ca2calmodulina. Si ha, pertanto, rottura dei cross-bridges e rilasciamento delle CML delle arteriole e dei corpi cavernosi, a cui segue l'inizio del processo erettivo. Il VIP è prodotto dalle fibre parasimpatiche delle trabecole cavernose e delle arterie peniene. Molto spesso il VIP è colocalizzato con la nNOS, e una volta liberato agisce attivando però dei recettori specifici (tipo 1 e 2) che stimolano la via di rilasciamento cAMP-dipendente.

Altri mediatori vasorilascianti nel corpo cavernoso sono i prostanoidi, tra cui le prostaglandine E1 ed E2, (PGE1, PGE2), prodotti nel tessuto penieno a partire dall'acido arachidonico per azione della ciclo-ssigenasi. Tali molecole, come per esempio la PGE1 e la PGE2 esercitano un'azione di rilasciamento attraverso l'attivazione dei rispettivi recettori (EP2 e EP4), anch'essi correlati alla via del cAMP.

L'aumento dei livelli di cAMP, ottenuto con l'inibizione della sua inattivazione con l'iniezione intracavernosa di papaverina (un inibitore aspecifico delle fosfodiesterasi che degradano l'cAMP), o con l'attivazione dell'adenilato ciclasi, con l'iniezione intracavernosa di PGE1, rappresenta un potente stimolo farmacologico in grado di determinare l'erezione in soggetti con disfunzione erettile di varia eziologia.

Studi recenti hanno comunque dimostrato che, in una situazione di deficit di funzionalità della via del cGMP, la via dell'cAMP non è sufficiente a mantenere la funzione erettile, e quindi il suo ruolo fisiologico è probabilmente secondario.

Un altro mediatore del rilasciamento della CML è rappresentato dall'adenosinatrifosfato (ATP) e dall'adenosina. L'effetto rilasciante dell'adenosina e dell'ATP sulla muscolatura liscia peniena è stato dimostrato da diversi autori. Nei corpi cavernosi l'ATP è un trasmettitore NANC.

Le sostanze coinvolte nel meccanismo dell'erezione sono, dunque, numerose e ognuna di esse svolge un ruolo preciso nella catena di trasmissione e regolazione del segnale, ma, sicuramente, una fase cruciale per il raggiungimento del rilasciamento muscolare è la sintesi di cGMP da parte della guanilato ciclasi NO-indotta.

In conclusione, il livelli di cGMP intracellulare rappresentano di fatto il maggiore determinante nella regolazione del tono della CML peniena. Pertanto risulta di importanza fondamentale nella regolazione dell'erezione peniena non solo la sintesi ma anche la degradazione del cGMP. Nel momento in cui lo stimolo sessuale viene a mancare, cessa pertanto il rilascio di NO, e i livelli di cGMP diminuiscono per il sopravvento dell'azione di un enzima della famiglia delle fosfodiesterasi, la fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) che lo idrolizza a GMP lineare. Il nucleotide ciclico così non è più in grado di mediare il rilasciamento delle cellule muscolari lisce trabecolari e vascolari.

Le Fosfodiesterasi

La PDE5 fa parte della superfamiglia di enzimi idrolitici delle fosfodiesterasi (PDE) che catalizzano l'idrolisi dei nucleotidi ciclici, cAMP e cGMP, nei corrispondenti nucleotidi lineari. Tali enzimi pertanto, risultano essere coinvolti in maniera cruciale nella regolazione dei livelli intracellulari di cAMP e/o cGMP, in risposta a diversi stimoli.

Fino a oggi sono state identificate 11 famiglie di PDE, caratterizzate da selettività variabile per il cAMP o il cGMP; in particolare nel corpo cavernoso umano sono state identificate molte forme di PDE, ma solo la PDE5 sembra svolgere un ruolo centrale nell'erezione. La PDE5 da sola rappresenta circa il 70% di tutta l'attività cGMP-idrolizzante presente nel corpo cavernoso. Tale enzima si localizza sia a livello della cellula endoteliale peniena (dove svolge un ruolo ancora largamente sconosciuto), e a livello della CML.

La PDE5 ha come substrato specifico il cGMP, che è il maggiore mediatore del rilasciamento della CML e, pertanto, insieme alla sGC, regola la maggior parte de­gli effetti degli stimoli biologici extracellulari. Il risultato finale del l'attivazione di PDE5 è la riduzione dei livelli di cGMP, con conseguente inattivazione della PKG a cui segue un netto aumento della concentrazione di Ca2+ intracellulare. Si ha, pertanto, il ritorno allo stato contratto della CML e quindi allo svuotamento del letto vascolare, con detumescenza peniena. La PDE5 è stata purificata per la prima volta nel polmone di ratto, ma la sua attività è stata dimostrata in molti altri tessuti.

Il Sildenafil ha rappresentato il primo composto inibitore della PDE5 a essere selezionato come vasodilatante per la terapia dell'angina, ma nei protocolli clinici progettati per testarne l'efficacia terapeutica, i pazienti riportarono che il farmaco migliorava la loro potenza sessuale.

In seguito a queste osservazioni cliniche preliminari il Sildenafil è diventato il composto più ampiamente prescritto per curare l'impotenza con un impatto rivoluzionario nel trattamento di questa condizione patologica. Soltanto di recente è stato chiarita la causa della selettività dell'azione terapeutica di questi farmaci inibitori della PDE5 e del loro successo nella terapia della disfunzione erettile. Il tessuto penieno è risultato essere il tessuto umano che maggiormente esprime la PDE5. Infatti, paragonando i livelli di espressione della PDE5 in vari tessuti umani, è stato dimostrato che i livelli di espressione genica della PDE5 nel pene sono di gran lunga superiori a quelli presenti in altri tessuti corporei, sia maschili sia femminili. Questa espressione selettiva della PDE5 nel tessuto penieno è la causa della selettività di azione, dell'efficacia e degli scarsi effetti collaterali dei farmaci inibitori della PDE5, come il Sildenafil, utilizzati come terapia della disfunzione erettile. Gli inibitori della PDE5, bloccando l'idrolisi da parte della PDE5 del CGMP a GMP lineare, agiscono in maniera sinergica con l'NO, aumentando i livelli di cGMP, facilitando il rilasciamento della muscolatura liscia peniena e quindi l'erezione.

Testosterone ed erezione

Il testosterone (T) è un importante modulatore della sessualità maschile, agendo sia a livello del sistema nervoso centrale, influenzando il desiderio sessuale, sia a livello periferico. A livello penieno, infatti, il T regola sia la formazione (NOS), sia la degradazione (PDE5) del cGMP. In studi sperimentali compiuti sull'animale si è evidenziato che la sintesi di NO è regolata dagli androgeni. Infatti, in condizioni di riduzione dei livelli sierici di T, quali l'invecchiamento, il diabete mellito tipo I e tipo II, l'ipofisectomia, l'adrenalectomia, ecc., l'attività della NOS risulta ridotta, mentre viene completamente riportata alla normalità in seguito al ripristino dei livelli di androgeni in seguito a terapia sostitutiva con T o diidrotestosterone (DHT). Tuttavia ancora non vi è comune accordo su quale sia la forma di NOS (nNOS o eNOS) regolata dagli androgeni. Al contrario, appare molto più chiaro il ruolo degli androgeni nella regolazione dei meccanismi di degradazione del cGMP. Infatti, è stato recentemente evidenziato che in diverse specie animali, compreso l'uomo, il T controlla sia l'espressione, sia l'attività della PDE5, enzima chiave per l'idrolisi del cGMP in GMP lineare. Il T, pertanto, regola positivamente sia l'inizio (NOS), sia la fine (PDE5) del fenomeno erettile, risultando un effetto finale netto praticamente nullo. Questo controllo, duplice e antitetico, da parte del T sulla formazione e degradazione del cGMP, potrebbe giustificare la presenza di erezioni anche in soggetti con bassi o assenti livelli di T (come per esempio nei bambini e negli adolescenti, e addirittura durante la vita fetale). In questi casi, una minore produzione di NO potrebbe essere controbilanciata da una minore degradazione del cGMP permettendo, dunque, la comparsa di erezioni peniene. Tali erezioni, però, non sono finalizzate al rapporto sessuale per l'assenza di desiderio sessuale, anch'esso fortemente regolato dal T.

In conclusione, il T, esercitando questo duplice ruolo, regola a livello periferico l'erezione, rendendola un fenomeno discreto e permettendone la sincronizzazione con il desiderio sessuale.

La regolazione della PDE5 da parte del T permette di spiegare un'altra importante osservazione clinica: la frequente assenza di efficacia dei farmaci inibitori della PDE5 nella terapia della disfunzione erettile nei pazienti ipogonadici. Difatti, in presenza di bassi livelli di testosterone, l'espressione della PDE5 è notevolmente ridotta e pertanto farmaci, quali il Sildenafil, non trovando il target farmacologico su cui agire, risultano di scarsa efficacia terapeutica.